Green Chem：巴西南里奥格兰德联邦大学Moro课题组通过三重铜催化实现乙烯基三唑的合成

在有机合成中，每次化学转化之后通常都需要进行后处理和纯化过程，导致产生大量废弃物，特别是有机溶剂，降低了合成的环境效率。为了解决上述环境问题，理想情况下，可以在“一锅”中实现多个金属催化反应的连续转化，而不需要分离或纯化得到中间体。然而，反应的副产物可能导致催化剂失活阻碍催化循环，使得”一锅法”催化反应充满挑战性。

最近，巴西南里奥格兰德联邦大学Angélica V. Moro课题组开发了一种环境友好的水胶束条件下铜催化的炔烃硼氢化方法，该方法可以在”一锅法”中与Pd催化的Suzuki偶联结合用于合成芳基烷基胺。近日，Moro课题组在“一锅”中实现了由相同的铜催化剂催化的三种不同反应（Scheme 1），即炔烃的硼氢化、乙烯基硼酸酯的叠氮化和叠氮炔环加成得到官能团化的乙烯基1,2,3-三唑，该成果发表于近期Green Chem.（DOI: 10.1039/C9GC01066A）。

（图片来源：Green Chem.）

在铜(II)催化下，有机硼化合物常被用作合成叠氮化物的前体，其典型的底物是芳基衍生物，并且合成乙烯基叠氮化物的报道极少。乙烯基叠氮化物可以通过叠氮亲核试剂与含吸电子基的炔烃或丙二烯共轭加成、CuI催化的叠氮化物与碘炔基三氟甲磺酸酯之间的偶联反应或贵金属催化的叠氮亲核试剂与炔烃的加成得到。乙烯基因其可用于合成各种含氮杂环而受到越来越多的关注，其中1,2,3-三唑尤其突出，其可以通过叠氮化物与炔的Huisgen [3+2]-环加成得到。与N-芳基取代的1,2,3-三唑相比，N-乙烯基取代的1,2,3-三唑衍生物的合成鲜有报道。

首先，作者利用Santos课题组报道的炔烃硼氢化方法开始了研究（Scheme 2），以4-甲基吡啶和CuSO₄作为催化剂、水或乙醇作为反应溶剂，将炔1a与双(频哪醇合)二硼（B₂pin₂）反应得到预期的硼酸酯2a。

（图片来源：Green Chem.）

接下来，作者尝试了“一锅法”铜催化的硼氢化/叠氮化反应（Table 1），起初只得到少量的乙烯基叠氮化物3a，主要产物是硼酸酯2a。当将溶剂从水变为乙醇后，3a比例略微增加；而温度变化对其影响不大，其低产率可能是催化剂中毒失活引起的。由于频哪醇是导致铜催化的Cham-Lam型偶联的主要失活剂，当在反应中加入硼酸作为其清除剂后，底物完全转化并且反应时间缩短。

（图片来源：Green Chem.）

完成硼氢化/叠氮化的条件优化后，作者尝试Cu催化的乙烯基叠氮化物3与末端炔烃之间的叠氮-炔基环加成（Scheme 3）。作者利用优化的硼氢化/叠氮化反应条件将丙炔酸酯1a在“一锅”中转化为3a，然后加入苯乙炔、抗坏血酸钠和水后再反应20 h得到所需的1,2,3-三唑产物4a。然而，当炔烃和抗坏血酸钠与叠氮化钠和硼酸一起加入时，则不发生反应。

（图片来源：Green Chem.）

随后，作者利用不同的炔烃研究了反应的适用范围（Scheme4）。首先，作者考察了与炔基连接的芳香基团，均显示出良好的官能团（如硝基、氟、甲基、酯基等）耐受性。此外，作者还利用烷基和链烯基取代的炔烃以良好的收率（27-50％）得到相应的1,2,3-三唑产物。另外，作者还研究了含杂原子的炔基如乙酸炔丙基酯、TBS保护的炔丙醇、丙炔酸乙酯和乙炔基三甲基硅烷均可以良好的收率得到相应的产物。然而，当炔基上含有游离OH或NR₂（NH₂、NHBoc、NMe₂）时，未得到预期产物。当以丙炔酸乙酯作为底物时，“一锅法”效率不高，硼氢化未产生预期的乙烯基硼酸酯，而是生成双硼化产物。

（图片来源：Green Chem.）

最后，作者考察了乙炔酯1的适用范围（Scheme 4）。烷基侧链中含有不同尺寸的炔烃均可发生反应得到所需产物；正丁基侧链取代的炔酸酯与四种不同的炔烃反应均可以得到相应的三唑产物。此外，作者还研究了酯基上的不同取代基，并发现大体积、支链苄基酯可以作为底物，而酰胺在优化的条件下不能发生转化。作者通过¹H-NMR NOESY确定了4a中双键的立体化学，表明在整个反应过程中其立体化学保持。

结语：

Angélica V. Moro课题组开发了一种利用同一铜催化剂实现”一锅法”催化三种不同反应（炔烃的硼氢化、乙烯基硼酸酯的叠氮化和叠氮炔环加成）用于合成乙烯基1,2,3-三唑的方法。该方法不仅可以合成在文献中几乎没有报道的化合物，还可以减少后处理和纯化操作提高有机分子的合成效率，进而减少废弃物排放。